相較于小分子藥物而言，生物制品生產過程中使用的各種材料來源復雜，可能引入外源因子或毒性化學材料；加之制劑成分復雜且一般不能進行終端滅菌，質量控制僅靠成品檢定難以保證其安全性和有效性。因此，對生物制品生產用原材料和輔料進行嚴格的安全質量控制，是降低外源因子或有毒雜質污染風險、保證生物制品安全有效的必要措施。

不同階段原輔材料安全性相關的缺陷項分析

由于生物制品生產工藝復雜且易受到多種因素影響，而生產過程中使用的各種材料來源復雜，僅靠中控、原液和成品的檢定難以保證其安全性和有效性。

商業化生產階段，原輔材料安全性方面的缺陷項主要集中在產品中原輔材料的處方信息、輔料過量投料、原輔材料間相容性以及成分安全性等幾個方面。另外，對于生產中所用的外部采購關鍵原材料的供應商審計及質量標準建立也常見缺陷。

而在生物藥注冊階段，申報資料中常見生產用原材料質量控制和安全性風險評估資料不充分或不完善，如未明確生產過程中所用的動物源性材料并評估其安全性風險，包括引入外源因子的風險。

無論是商業化生產還是注冊階段，原輔材料的變更評估以及變更研究也備受關注。

法規對原輔材料質量控制的要求

原輔材料的質量控制對于生物制品的質量保障尤為關鍵。中國2010版GMP對生命周期的各個環節都有明確的控制要求，中國藥典2020年版：三部《生物制品生產用原材料及輔料質量控制》列出了關于不同風險等級生物制品生產用原材料和輔料的質量控制要求。除此之外，歐盟、WHO和FDA等也有具體的規定，按照原輔材料管理的生命周期，將一些關鍵點例舉如下：

1

供應商管理

在EU GMP part 1-Chapter 5以及part 2-7都提到了對于原輔材料供應商的管理要求，明確提出了應當從生產商處來購買物料。EU GMP也給出了可參考《確認人用藥品輔料符合適當GMP要求的正式風險評估指南》來合理控制原輔材料的供應商。

2

采購/接收/驗收/儲存

EU GMP Part 2 以及FDA 21CFR211具體明確了一些操作細節，如提出了供應商使用的名稱與公司內部名稱如不一致，應當予以說明；EU GMP Part 1強調了細節，如每一件原輔材料的容器需要有可辨識的標記，已取樣的待用分裝容器也需要進行標識；WHO TRS 992則是給出了一份《倉儲設施及設備管理相關指南》。

3

請驗/取樣/檢測

EU GMP Part 1 則提出更詳細要求，如取樣區域若設置在倉儲區，應當可防止污染和交叉污染，檢驗項目則可以基于風險來適時進行全檢。Part 2當中則給出了對于特殊的物料如工藝輔助材料、高毒原料等如已有生產商的檢驗報告，則可免做檢測。FDA 21CFR 211.84 與國內GMP一個明顯區別指出，如果從容器上、中、下的成分中取樣，這些樣品是不允許混合的，并且要求一個藥品的每個成分，至少做一個鑒別實驗。

4

放行/發放/領用

EU GMP Part 2 7.42以及FDA 211.86 基本一致，如物料流轉仍然要求先進先出原則，仍需關注放行標準、計算機化系統的管控以及非常規流程。

關鍵生產原材料質量控制

生物制品生產所用材料按照功能分類，主要分為生產用原材料、輔料和生產耗材。原輔材料按照生物制品的生產流程分類，可分為上游細胞培養的原輔材料、下游純化用的原輔材料和成品制劑所用的原輔材料。

生物制品的上下游生產的主要關鍵物料分別是細胞培養基和層析介質，其中：

1

細胞培養基

細胞培養基為維持細胞生長的活性物質，維持細胞生長并在細胞代謝中起調節及控制作用。在培養基出廠放行時，供應商一般考察性狀、鑒別、pH、滲透壓、微生物指標（微生物限度和內毒素）、氨基酸組成（如需要）、顆粒分布和細胞生長支持性能等。企業需根據風險評估，參考供應商的控制標準，建立企業的內控標準。

2

層析介質

為保障層析介質的質量穩定性和安全性，供應商一般提供相應的法規支持文件包RSF/RSP，包括原材料的無動物來源或無TSE/BSE風險聲明、質量分析證書、產品穩定性和有效期研究、可提取物研究和毒理學信息等。為指導生物制藥企業建立良好的生產操作規程，層析介質供應商一般還提供詳細的產品說明書和操作手冊。

原輔材料在工藝過程中引入雜質的安全性風險

原輔料是工藝相關雜質的主要潛在來源，為評估生產工藝中未被常規監測的工藝相關雜質對產品質量和安全性的潛在影響，Jinshu Qiu等人建立了生物制品工藝相關雜質風險評估及控制策略，包括如下四個步驟：

第一步：識別有潛在安全性問題的雜質

一般根據這些工藝相關雜質的安全概況、安全使用歷史和工藝去除能力進行初步評估，識別出有潛在安全性問題（PSC）的雜質。

第二步：獲得有潛在安全性問題雜質的每日允許攝入量

根據ICH Q3C (R5) 和Q3D指南中所述的方法，對有潛在安全性問題的工藝相關雜質，確定其基于毒理學的每日允許攝入量（PDE）。

第三步：確定預估的安全空間（Se）及清除檢測

第四步：確定測試后的安全空間（Sm）及放行檢測

一次性使用技術的質量安全控制

一次性使用技術（SUT）基本涵蓋生物制藥工藝過程的各個單元操作，對 SUT 進行風險評估的重要指標主要是可提取物（E）和 浸出物（L）。國際上，針對于E&L標準化測試的建立已取得了一定的成果，其中BPOG和ASTM都提出了有關E&L的測試建議, 下圖1是BPOG建議的一項基于科學和風險的方法 ，根據BPOG的風險分類方法，接觸物料的E/L風險可分為“低”風險、“中”風險和“高“風險三種風險等級。

針對一次性使用系統，需要根據供應商質量數據進行充分的分析評估并進行風險等級分類，尤其是關鍵的質量檢測項目，包括完整性測試、顆粒物測試、體內體外生物安全測試、細菌內毒素和微生物負荷測試、化學兼容性數據、可提物、動物來源和TSE/BSE聲明和輻照驗證等。

總 結

針對生物制品原輔材料在生產應用中的安全性，國內外藥典及法規明確要求原輔材料的工廠控制過程，應包括供應商管理和原輔料全生命周期管理。通過對供應商的管理、原輔料全生命周期的把控、雜質引入的評估和一次性使用系統的質量控制，減少由物料和工藝引入的生物污染風險，保證生物制品生產的安全性，實現生物制品原輔材料在生產應用中的閉環監控。

Cytiva聯合上海允咨及業內專家共同完成《生物制品原輔材料在生產應用中的安全性要求》藍皮書，從理論知識梳理到案例實施，詳細介紹了原輔料及生物制品特殊物料在生產工藝過程中可能引入的雜質進行安全性評估，以減少原輔料引入的毒性和外源因子等的污染風險。